近期在《Cell Metabolism》期刊上发表了一项研究，标题为“Nicotinamide metabolism face-off between macrophages and fibroblasts manipulates the microenvironment in gastric cancer”。研究揭示，胃癌患者中巨噬细胞与成纤维细胞通过烟酰胺（NAM）代谢途径的相互作用，动态调控了CD8+ T细胞的细胞毒性，从而影响肿瘤微环境。特别地，巨噬细胞源性的细胞外囊泡（EVs）通过SIRT1/NICD信号轴抑制成纤维细胞内NNMT的表达，恢复了CD8+ T细胞的抗肿瘤能力，并提升抗PD-1治疗的效果。

研究亮点

① 提出了“代谢博弈”机制：通过评估NAM代谢在巨噬细胞和成纤维细胞中的激活，揭示了胃癌肿瘤微环境中的独特“代谢博弈”机制，能够操控CD8+ T细胞的抗肿瘤反应。② NAMPT与NNMT的双重角色：发现NAMPT在巨噬细胞中促进M1极化并恢复T细胞功能，而NNMT在成纤维细胞中则表现出免疫抑制效应。③ 细胞间代谢交流的机制：巨噬细胞通过分泌包含NAMPT的EVs来干扰成纤维细胞中的NAM代谢，且通过SIRT1诱导NICD去乙酰化，促进细胞间的代谢交流。④ NAM/MNAM比率作为生物标志物：提出了NAM/MNAM比率作为实时反映代谢交流的代谢标志物，在免疫检查点阻断（ICB）反应中具有潜在的应用价值。⑤ 工程化外泌体在抗肿瘤治疗中的应用：通过动物实验展示了体外修饰的巨噬细胞来源的EV在抑制肿瘤生长和推动有利抗肿瘤代谢状态方面的成功应用。⑥ 代谢失衡与免疫抑制：发现不响应的患者中NNMT+成纤维细胞的比例增加，导致了代谢失衡和免疫抑制的肿瘤微环境。⑦ 未来治疗潜力：提出以代谢为基础的组合疗法，例如联合使用含NAMPT的EV与抗PD-1疗法，可能显著改善胃癌的治疗效果。

烟酰胺代谢在胃癌免疫治疗中的双重意义

研究分析了亚洲癌症研究小组（ACRG）队列，发现烟酰胺（NAM）和1-甲基烟酰胺（MNAM）在胃癌预后中具有相反的意义【NAM与更好的预后相关，而MNAM则与较差的预后相关】。进一步的分析验证了NAM代谢物在ICB反应中的临床意义。有趣的是，ICB前后患者的配对样本结果显示，PR患者的NAM/MNAM比率高于基线水平，而SD/PD患者的NAM/MNAM比率则有所降低。这些发现表明血浆NAM/MNAM比值与免疫检查点阻断（ICB）治疗反应相关，并在多种癌症中展现出类似的临床价值，能够作为ICB反应的指标。

巨噬细胞和成纤维细胞主导胃癌中的烟酰胺代谢

代谢物是代谢反应活性的下游效应物。作为共享底物，NAM可以通过NAMN-甲基转移酶(NNMT)催化，也可以通过NAM磷酸核糖基转移酶(NAMPT)进入NAD+挽救途径。NAMPT和NNMT作为关键代谢酶，具有相反的预后意义和肿瘤微环境特征。为了识别影响NAM代谢的关键细胞类型，研究对接受ICB的患者进行了单细胞RNA测序分析。结果显示，无反应者（SD/PD）的成纤维细胞比反应者（PR）的成纤维细胞更为丰富，而PR患者的巨噬细胞则相对较多。同时，NAMPT在巨噬细胞中的表达显著高于PD患者，NNMT则高表达于成纤维细胞中，特别是在SD/PD患者中。

巨噬细胞来源的含NAMPT的细胞外囊泡（EVs）介导与癌症相关成纤维细胞（CAFs）的烟酰胺代谢串扰

NAD+代谢的调控引导了巨噬细胞炎症表型的维持及促炎细胞因子的产生。通过在外围血来源的巨噬细胞中过表达NAMPT，观察到M1巨噬细胞增加而M2巨噬细胞减少，这一现象可通过NAMPT抑制剂FK866逆转。

名词定义与品牌结合

本研究的发现强调了调控代谢的重要性，尤其是在癌症微环境中，巨噬细胞和成纤维细胞如何通过烟酰胺代谢相互作用，从而影响CD8+ T细胞的功能和抗肿瘤反应。借此契机，强烈推荐关注尊龙凯时（中国区）人生就是搏的最新研究成果，推动医疗健康领域的发展。