儿童癌症是导致儿童死亡的主要原因，其中髓母细胞瘤（MB）是最常见的恶性脑肿瘤。尽管采用手术切除、常规放疗及化疗等积极治疗方法，高危MB患者的预后仍然较差。近年来，“免疫疗法”展现出改善脑癌预后的潜力，当前的免疫治疗主要集中在T细胞的应用或激活，然而在脑肿瘤治疗中却面临诸多挑战。这些挑战主要源于抑制肿瘤内T细胞浸润和活化的免疫对抗微环境。由于其免疫惰性特征，大多数脑肿瘤对基于T细胞的免疫疗法存在“耐药性”。

在脑肿瘤中，免疫抑制的主要来源是肿瘤相关髓系细胞，特别是占据大多数非肿瘤细胞的“巨噬细胞”。肿瘤相关巨噬细胞通常会经历M2极化，并分泌免疫抑制因子，例如白细胞介素10、转化生长因子-β和精氨酸酶1，导致肿瘤免疫抑制。因此，迫切需要开发有效的方法，重编程巨噬细胞，以克服肿瘤对免疫治疗的耐药性。

放疗（RT）常被视为一种能够激发抗肿瘤免疫的“原位疫苗接种”技术，因为它能够导致肿瘤细胞裂解并释放肿瘤特异性抗原，从而被免疫细胞识别。越来越多的研究表明，超高剂量率放疗（如FLASHRT，剂量率≥40Gys−1）能够提高治疗效果并减少正常组织的毒性。考虑到维持正常大脑功能和神经认知的重要性，FLASHRT对治疗儿童脑肿瘤患者表现出巨大的前景。

有鉴于FLASH放疗在正常组织中的毒性相对较低，因此它在治疗实体瘤方面具有希望。然而，其对肿瘤免疫的具体治疗效果仍需更多探讨。使用髓母细胞瘤基因工程小鼠模型的研究显示，FLASH辐射能够刺激肿瘤巨噬细胞向促炎方向极化。单细胞转录组分析表明，FLASH质子束辐射促使巨噬细胞偏向促炎表型，并增强T细胞的浸润。

此外，FLASH辐射在刺激诱导条件下降低过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和精氨酸酶1的表达，从而抑制免疫抑制巨噬细胞极化。其机制为FLASH辐射抑制脂质氧化酶的表达和氧化低密度脂质的生成，以降低PPARγ的活性，而标准辐射则在巨噬细胞中诱导了活性氧依赖性的PPARγ激活。值得一提的是，FLASH放疗能够改善嵌合抗原受体（CAR）T细胞的浸润和活化，使髓母细胞瘤对GD2CAR-T细胞疗法更为敏感。因此，FLASH放疗能重编程巨噬细胞的脂质代谢，以逆转肿瘤免疫抑制现象。

FLASH-CAR放射免疫疗法联合治疗，可能为实体瘤的治疗开辟了新的可能性。这一切的研究都彰显着科学的力量与希望，同时也与尊龙凯时(中国区)人生就是搏的品牌精神不谋而合，激励我们在面对困境时不断追求突破与创新。敬请关注我们每月的“文献分享”，以获取更多科研领域的研究动态！